Síndrome de Angelman

Versión 3

INTRODUCCIÓN

En 1964, el pediatra Harry Angelman describe la enfermedad a raíz de sus observaciones de tres niños discapacitados que ingresaron en el centro infantil donde trabajaba. Aunque a primera vista los 3 niños parecían sufrir afecciones diferentes, Harry tuvo la sensación de que había una causa común. Estando de vacaciones en Italia, observo un cuadro en el Museo de Castelveccio de Verona llamado Ritratto di fanciullo con disegno (Retrato de muchacho con marioneta). La cara sonriente del muchacho y el hecho de que sus pacientes mostraran movimientos espasmódicos le dieron la idea de escribir un artículo sobre los tres niños con el título de Puppet Children (niños marioneta). En su artículo, Angelman relató las características clínicas comunes de los tres niños: discapacidad intelectual grave, ausencia del habla, ataxia, temblor, hipopigmentación, epilepsia con un patrón característico en el EEG y un aspecto físico caracterizado por prognatia, ojos hundidos, boca grande con lengua prominente y microcefalia con occipucio plano. El rasgo patognomónico era de tipo conductual: semblante feliz y persistente sonrisa, repentina, inexplicable y, en ocasiones, incluso inapropiada. 

En 1987, y gracias al desarrollo de nuevos métodos de análisis genético. Se pudo definir el mecanismo implicado en la aparición del síndrome: alteraciones en una región del brazo largo del cromosoma 15. El término «síndrome de marioneta feliz» se utilizó para referirse a esta alteración hasta 1982, año en que Williams y Frías sugirieron sustituirlo por el de síndrome de Angelman no sólo para honrar a su descubridor, sino también para evitar prejuicios negativos. En ocasiones se los conoce como «ángeles» por su apariencia juvenil y feliz, junto con la conducta estereotipada de aleteo que suelen adoptar al caminar. 

Su prevalencia se estima en 1 de cada 12.000-20.000 individuos. Su diagnóstico suele ser tardío (entre los 3 y los 7 años). El desconocimiento de algunos profesionales hace que lo confundan con parálisis cerebral, autismo o síndrome de Rett, entre otros trastornos del desarrollo. Su diagnóstico es fundamentalmente clínico, y el marcador más importante es su fenotipo conductual, entendido como patrón característico de alteraciones motoras, cognitivas, lingüísticas y sociales. 

En 1995, se estable mediante consenso los criterios para el diagnóstico de dicho síndrome (Williams y Cols., 1995):

• Historia de desarrollo prenatal y de nacimiento normal, con ausencia de defectos congénitos importantes y perímetro cefálico dentro de los límites establecidos. 
• Entre los 6 y los 12 meses de edad, retraso en el desarrollo, aunque no progresivo, sin pérdida de habilidades. 
• Normalidad en los estudios de laboratorio (perfil hematológico, metabólico, etc.). 
• Ausencia de alteraciones relevantes en las pruebas de neuroimagen, aunque, en ocasiones, pueden revelar leve atrofia cortical o desmielinización. 

La confirmación del diagnóstico requiere la identificación de sintomatología clínica, estudio mediante EEG y análisis cromosómicos y moleculares. Estos datos son útiles como criterios de inclusión, pero las excepciones no excluyen el diagnóstico. En el manual se describe un caso perteneciente a ese grupo etiquetado como «de causa desconocida», si bien cumple todos los criterios clínicos para ser diagnosticada como síndrome de Angelman. 

RECUADRO 12-1. GENÉTICA DEL SÍNDROME DE ANGELMAN

La mayoría de los genes se expresan desde sus dos alelos, el materno y el paterno. Sin embargo, algunos lo hacen exclusiva o predominantemente en uno de ellos. Los genes que no se expresan se dice que están marcados o «improntados», y el fenómeno que supone la expresión diferente de algunos genes en función del sexo del progenitor se denomina impronta genómica o marcado genómico. Hay varias regiones en el genoma humano en las que se han identificado genes con esta impronta; entre ellas, se encuentra el brazo largo del cromosoma 15, la región comprendida entre q11-q13. Anomalías concretas en esta región se han asociado con dos síndromes: el de Prader-Willi y el de Angelman. La diferencia entre ambos estriba en el origen materno o paterno del material genético alterado o ausente, que da lugar a rasgos clínicos (fenotipos) distintos. En el síndrome de Angelman, las anomalías se producen por la falta de activación o la ausencia del alelo de un gen de expresión materna, el gen UBE3A (proteína ubiquitin-ligasa E3A), estando el alelo paterno de ese gen silenciado (paternalmente improntado)(Mabb et al., 2011). Este síndrome es un claro ejemplo de herencia epigenética, es decir, de cómo determinados fenómenos pueden no afectar a la secuencia de ADN de los genes, pero sí a su expresión.

«Cuando el gen está improntado quiere decir que no se expresará en el fenotipo porque está silenciado (o improntado). Por eso, en este último caso, al que usted se refiere, si se ha BORRADO la impronta para el gen de origen materno quiere decir que se expresa ese gen (de origen materno) porque ya no está NO ESTÁ IMPRONTADO, por tanto está activo, al haberse borrado esa mutación o impronta en el centro de improntación o marcado. La verdad, es que un poco complicado de entender, pero estoy segura que con esta explicación cuando vuelva a leer el texto, lo verá más claro». Mª Ángeles

El síndrome de Angelman se vincula a diferentes alteraciones genéticas que implican al cromosoma
15q11-q13:

Deleción (pérdida de una parte del cromosoma, que se «rompe» y se separa del material genético) en el cromosoma materno 15q11-q13 que contiene el gen UBE3A activo. El gen del otro alelo, de origen paterno, no puede suplir su función, porque está inactivado, y se produce la repercusión fenotípica. Es la anomalía más frecuente, responsable del síndrome de Angelman en el 70-75% de los casos.
Disomía uniparental. Ambas copias de un cromosoma determinado, o de un segmento cromosómico, proceden de un solo progenitor (en este caso el paterno). Por lo tanto, el individuo tiene las dos copias del gen paterno activadas y ninguna copia materna activa. Es responsable de un pequeño porcentaje de los casos: el 2-3%.
Mutaciones del gen UBE3A por la adición de grupos metilos a los residuos de citosina de los dinucleótidos formados por citosina y guanina. Los grupos metilo pueden hacer a los genes inaccesibles y, por ello, tanscripcionalmente inactivos. Ocurre en el 2-5% de los casos.
Mutaciones en un centro de improntación o marcado, lugar donde se activan los genes maternos: provoca que, a pesar de que el individuo ha heredado sus dos cromosomas 15, uno del padre y otro de la madre, se haya borrado la impronta para el de origen materno. Se denominan mutaciones de impronta y son la causa de alrededor del 25% de los casos de síndrome de Angelman.

Aunque todos estos mecanismos dan lugar al síndrome de Angelman, la gravedad del cuadro (expresión fenotípica) varía en función de la anomalía genética que lo provoca:

Por una deleción o una mutación del gen UBE3A: Discapacidad intelectual, alteración del habla y epilepsia suelen ser más graves. Además, los rasgos faciales suelen ser más prominentes y el desarrollo motor algo más lento.
Por disomía uniparental o por defecto de impronta: la discapacidad intelectual, alteración del habla y epilepsia suelen ser menos graves. Además, los rasgos faciales suelen ser menos prominentes y el desarrollo motor algo más rápido. Es habitual que se diagnostiquen más tardíamente. Una posible explicación es que los pacientes con una deleción o una mutación portan una copia intacta (aunque prácticamente no funcional) del gen UBE3A, y aquellos con disomía uniparental o defecto de impronta portan dos copias intactas (aunque prácticamente no funcionales), por lo que existiría una posibilidad residual de expresión del alelo indemne (Dan, 2012).

RECUADRO 12-2. PERFIL NEUROPSICOLÓGICO DEL SÍNDROME DE ANGELMAN

Algunas de las características del síndrome se encuentran presentes en el 100% de los afectados:

• Discapacidad intelectual, de moderada a grave.
• Trastorno en el movimiento o equilibrio, a menudo con marcha atáxica y temblor de las extremidades. Retraso en el inicio de la sedestación (posición del cuerpo sentado) y de la marcha, que se adquiere, frecuentemente, a partir de los 3-4 años de edad y suele ser inestable. Presentan movimientos espásticos y temblor errático, que empeoran en situaciones de estrés.
• Déficit lingüístico, sin expresión verbal. De bebés lloran menos, disminuyen progresivamente el balbuceo y los susurros, no suelen hacer juegos vocales ni gestos naturales. En muy pocos casos, y de forma tardía, llegan a producir algunas palabras, como «mamá», aunque suelen usarlas de modo infrecuente, indiscriminado y sin significado simbólico. A los 2-3 años es clara la ausencia de lenguaje expresivo. Las capacidades comprensivas y de comunicación gestual son superiores a las de tipo expresivo: pueden entender órdenes simples en el contexto de su rutina, sin que se logre nunca la comprensión de órdenes complejas; se mantiene la dificultad en señalar con el dedo.
• Manifestaciones conductuales en forma de:
  • Risa. Primer signo patognomónico del comportamiento. Suele aparecer pronto, entre el 1º y el 3er mes de vida. Más tarde emergen varios tipos de comportamiento supuestamente “feliz”, desde muecas hasta risas paroxísticas, contagiosas, a carcajadas. Puede ser inmotivada, ante estímulos no acordes o incluso desagradables. En casos raros, la felicidad aparente es fugaz, y es la irritabilidad (lloros, chillidos o sonidos guturales) el rasgo de personalidad prevalente. Los niños con mayor discapacidad intelectual, con trastornos convulsivos graves y situación familiar inestable pueden ser menos propensos a exhibir esta apariencia de felicidad.
  • Hiperactividad, excitación y comportamientos relacionados: inquietud, hipercinesia e hiperactividad. Tiende a acompañarse de movimientos estereotipados (típico aleteo de manos).
  • Déficit de atención: elevada distracción, aunque son capaces de focalizar la atención en algunas circunstancias motivadoras.
  • Búsqueda de interacción social: disfrutan de las relaciones con los otros. Suelen acercarse a los demás con gesticulaciones animadas y emotividad exuberante. Incluso sin capacidad para comunicarse verbalmente, interactúan con los demás señalando o tomándolos del brazo para conducirlos hacia sus intereses y actividades favoritas. A veces, pellizcar, agarrar, morder, abofetear y golpear pueden representar comportamientos dirigidos a mantener o establecer dichos intercambios sociales.

Otros signos habituales, en más del 80% de los afectados:

• Microcefalia.
• Presencia de crisis epilépticas con EEG característico: estas crisis suelen producirse antes de los 3 años de edad, asociadas normalmente con estados febriles. Tienden a ser refractarias y difíciles de tratar.

A pesar de la gravedad del fenotipo del síndrome de Angelman, la resonancia magnética suele ser anodina. Sin embargo, mediante se han evidenciado alteraciones en tractos de estudios de tractografía cerebral fibras corticales que sugieren un error temprano en los mecanismos de guía axonal durante el neurodesarrollo. Esta alteración es generalizada, observándose un menor volumen en fascículos como el longitudinal inferior, el talámico anterior, el arqueado, el cíngulo, el corticoespinal o el cuerpo calloso (Tiwari et al., (2012). Específicamente, destaca no sólo una reducción, sino incluso la ausencia del fascículo arqueado de forma bilateral, lo cual se relaciona con la ausencia de lenguaje (Wilson et al., 2011).

RECUADRO 12-3. ABORDAJE DEL SÍNDROME DE ANGELMAN

No existe cura para este síndrome, pero hay tratamientos que permiten paliar, en cierta medida, alguno de sus síntomas. No obstante, estos tratamientos tienen una eficacia limitada, sin que gran porcentaje de los afectados logre desarrollar las mínimas habilidades de autonomía personal.

Entre los síntomas más incapacitantes se encuentra:

Epilepsia. Se suelen utilizar medicamentos de prescripción común: Ácido valproico, clonazepam, carbamazepina y lamotrigina. Se ha observado buena respuesta al tratamiento con levetiracetam y con corticosteroides, que pueden mejorar además de la mioclonías, el patrón de sueño e incluso modificar el EEG típico del síndrome.
Otras terapias no farmacológicas: Dieta cetogénica.

Problemas crónicos de sueño. Los problemas de sueño, con ciclos anormales de sueño-vigilia y una necesidad disminuida de dormir son muy frecuentes en este síndrome. Se recomiendan tratamientos conductuales específicos y la administración de melatonina.

Alteraciones motoras. Suele administrarse tanto tratamiento farmacológico con levodopa como fisioterapia. La espasticidad y los acortamientos musculares también se manejan con la administración de toxina botulínica y la prescripción de ortesis (dispositivo externo aplicado al cuerpo para modificar los aspectos funcionales o estructurales del sistema neuromusculoesquelético). La escoliosis requiere no sólo fisioterapia, sino también abordajes ortopédicos e incluso cirugía.

Comportamientos disruptivos o desajustados. Terapias de modificación de conducta, utilizando como reforzadores actividades que resulten atractivas (interacción social, hidroterapia, musicoterapia).
Administración de metilfenidato para el tratamiento de la hiperactividad y la inatención. Asimismo, establecer un entorno estable en el hogar puede reducir el riesgo de este tipo de conductas. Entrenamiento en sistemas alternativos de comunicación.

RESUMEN

Juicio clínico:

Enfermedad neurológica que se encuadra dentro de las enfermedades raras por su baja incidencia. Suele confundirse con cuadros de autismo o con el síndrome de Rett.

El perfil neuropsicológico se caracteriza por discapacidad intelectual y trastornos motores graves; ausencia de lenguaje expresivo o con un número muy limitado de palabras con escaso contenido funcional; frecuentes déficits de atención, comportamiento hiperactivo y risas y carcajadas no ajustadas al contexto (signo patognomónico), así como escasa autonomía en las actividades de la vida diaria.

Proceso de adaptación al modo de vida que demanda la situación:

• Los profesionales tendrán un papel fundamental a la hora de facilitar esa adaptación, desde la forma en que transmiten el diagnóstico hasta la calidad de la información que proporcionan a lo largo de todo el proceso terapéutico y la implicación de la familia en él.
• Será de gran ayuda la participación en asociaciones, en las que se favorecen el asesoramiento y el intercambio de opiniones entre familias de afectados, además de promoverse la divulgación y la investigación sobre el síndrome.

ESQUEMA

AUTOEVALUACIÓN

En exámenes anteriores preguntaron…

Hiperactividad, risas y carcajadas no adaptadas al contexto.

Únicamente un pequeño porcentaje de casos con síndrome de Ángelman (2-3%) se deben a una disomía uniparental procedente del cromosoma paterno.

La falta de activación o la ausencia del alelo del gen UBE3A, de expresión materna da lugar, en un 70-75% de los casos

Uno de los síntomas más incapacitantes del síndrome de Angelman es la epilepsia

Déficits relacionados con la expresión verbal.

Problemas crónicos de sueño

Alteraciones motoras

REFERENCIAS

• Arnedo Montoro, M. (2018). Neuropsicología del desarrollo. Madrid: Médica Panamericana.
• Apuntes CARMEN ORTEGO
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